Language
Омега

Новости

ДомДом / Новости / Омега
search
СВЕЖИЕ НОВОСТИ

May 30, 2023

1 км

Jan 06, 2024

40 потрясающих фактов о пищевой промышленности

Mar 25, 2023

40 потрясающих фактов о пищевой промышленности

Nov 06, 2023

6 нанотехнологических компаний, на которые стоит обратить внимание

May 30, 2023

Aβ1

ОТПРАВИТЬ ЗАПРОС
ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

Jun 25, 2023

Омега

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3013 (2022) Цитировать эту статью

3046 Доступов

9 цитат

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Легочная гипертензия — редкое смертельное заболевание, вызывающее правожелудочковую недостаточность вследствие повышенного сопротивления легочных артерий. Существует неудовлетворенная медицинская потребность в разработке методов лечения, направленных на ремоделирование легочных сосудов. Биоактивные липиды, продуцируемые периваскулярными воспалительными клетками, могут модулировать ремоделирование сосудов. Здесь мы показываем, что эпоксиды, полученные из жирных кислот ω-3 (эпоксиды ω-3), высвобождаемые из тучных клеток PAF-AH2, окисленной фосфолипид-селективной фосфолипазой A2, отрицательно регулируют легочную гипертензию. Генетическая делеция Pafah2 у мышей ускоряет ремоделирование сосудов, что приводит к обострению гипоксической легочной гипертензии. Лечение эпоксидами ω-3 подавляет активацию фибробластов легких путем ингибирования передачи сигналов TGF-β. In vivo добавки эпоксидов ω-3 замедляют прогрессирование легочной гипертензии на нескольких моделях животных. Более того, секвенирование всего экзома у пациентов с легочной артериальной гипертензией идентифицирует два потенциальных патогенных варианта Pafah2. Наши результаты подтверждают, что ось продукции эпоксида PAF-AH2-ω-3 может быть многообещающей терапевтической мишенью при легочной гипертензии.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкое смертельное заболевание, вызывающее идиопатический стеноз легочной артерии, который приводит к повышению давления в легочной артерии, и эта хроническая перегрузка давлением в конечном итоге приводит к недостаточности правых отделов сердца и смерти. Легочная гипертензия (ЛГ) характеризуется необратимыми изменениями тканей, известными как «ремоделирование легочных сосудов», с участием эндотелиальных клеток легочной артерии, гладкомышечных клеток и фибробластов1,2. Хотя доступные методы лечения ЛГ заметно улучшили выживаемость пациентов с ЛАГ3, значительная часть пациентов не достигает ожидаемой эффективности. Таким образом, лекарства, которые могут подавлять ремоделирование легочных сосудов и замедлять прогрессирование заболевания, считаются неудовлетворенной медицинской потребностью, которая потенциально может увеличить выживаемость пациентов4.

Воспалительные клетки играют важную роль в ремоделировании тканей. При ремоделировании легочных сосудов несколько типов воспалительных клеток, присутствующих в легочной ткани, продуцируют гуморальные факторы, такие как цитокины и хемокины, которые контролируют изменения сосудистой ткани1,2,5. Кроме того, местные воспалительные клетки также производят липидные медиаторы, которые регулируют воспаление, образование тромбов, ангиогенез и фиброз, все из которых могут ускорять ремоделирование сосудов6,7. Фактически было показано, что провоспалительные функциональные липиды, такие как простаноиды и лейкотриены, способствуют патогенезу PH8,9,10. С другой стороны, известно, что омега-3 жирные кислоты, в первую очередь эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК), играют биозащитную роль, а некоторые из их производных обладают уникальными функциями, которые могут подавлять ремоделирование тканей6. ,11,12,13. Используя модель ремоделирования сердца, вызванную перегрузкой давлением, наш предыдущий отчет продемонстрировал, что метаболиты EPA, высвобождаемые макрофагами, подавляют аномальную активацию сердечных фибробластов и поддерживают гомеостаз тканей14. Таким образом, ожидается, что ω-3 жирные кислоты и их производные также будут подавлять ремоделирование легочных сосудов при ЛГ, но это еще предстоит определить.

Здесь, с помощью комплексного липидомного анализа образцов легких с легочной гипертензией и фенотипического анализа мышей с нокаутом (KO) ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов II типа (PAF-AH2), фермента, продуцирующего эпоксид ω-3 из мембранных фосфолипидов, мы выявили что эпоксидированные ω-3 жирные кислоты имеют 3-членный кольцевой эфир (ω-3 эпоксиды; 17,18-EpETE и 19,20-EpDPE) в качестве функциональных липидных медиаторов, участвующих в патогенезе ЛГ. Эпоксиды омега-3 постоянно вырабатывались из тучных клеток легких для подавления аномальной активации адвентициальных фибробластов и оказывали терапевтический эффект на ЛГ даже при наружном применении. Мы также обнаружили патогенные мутации PAF-AH2 у пациентов с ЛАГ, которые недостаточно реагировали на современные методы лечения, что позволяет предположить, что эпоксид ω-3 может быть ценной терапевтической мишенью для ЛАГ.

T and p.Gln184Arg (Q184R)/c.551A>G, which were presumed to be highly pathogenic from three PAH patients (Supplementary Table 2). These SNPs had high Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) scores that indicated high pathogenicity. Also, these variants were found at a site different from the catalytic sites of Pafah2 (Fig. 6a). Using the homology model of PAF-AH2 proteins as the initial model, simulated PAF-AH2 p.R85C and PAF-AH2 p.Q184R variants were shown to have conformational changes compared to the native protein (Fig. 6b). Furthermore, we examined the impacts of the Pafah2 variants by expressing the mutant proteins using pcDNA vectors in vitro. The levels of the mutant proteins, PAF-AH2 p.R85C and p.Q184R, were significantly reduced relative to those of the native PAF-AH2, but the level of PAF-AH2 S236C, a variant at the catalytic site, was unchanged (Fig. 6c). Interestingly, treatment with MG132, a proteasome inhibitor, partially recovered the protein levels of PAF-AH2 p.R85C and p.Q184R (Fig. 6c), suggesting that the protein degradation was due to the ubiquitin proteasome system. Taken together, the Pafah2 p.R85C and p.Q184R variants found in PAH patients were considered to contribute to the progression of PH by enhancing the vulnerability of the PAF-AH2 protein to degradation./p>30; SIFT, deleterious; Polyphen; probably damaging) from whole-exome sequencing data in PAH patients. Most patients with these mutations were poorly responsive to existing therapeutic agents, primarily vasodilators. Additionally, experiments using the expression vector in cultured cells revealed reduced expressed protein level associated with the two mutations. The forced expression of PAF-AH2 in BMMC was attempted with the plasmid vector but was unsuccessful. Therefore, HEK293 cells, which are human-derived cells that produce a sufficient amount of target protein via transfection of plasmid vector and had low endogenous production of PAF-AH2 protein, were selected as transfected cells. Since treatment with a proteasome inhibitor restores the levels of the mutant proteins, we believe that post-translational modifications such as ubiquitination are involved in the reduction due to mutations. In future, a knock-in mouse of human PAF-AH2 harboring these mutations should be generated to determine if PH would naturally develop or show exacerbation./p>95% of the floating cells were confirmed to be Kit+ FcεRI+ mast cells by flow cytometry. Degranulation of BMMCs was evaluated by the amounts of released β-HEX in an enzymatic assay using 4-nitrophenyl N-acetyl-β-glucosaminide./p>T), Q184R (551A>G), and S236C (707C>G) and confirmed the presence of mutations by DNA sequencing. Native or mutant Pafah2 pcDNA plasmids (3.5 μg per 6-well dish) were transfected into HEK293 cells using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). After 48 h, the culture medium was changed and exposed DMEM with or without MG132 (10 μM) for 6 h. Subsequently, cells were collected and the amount of expressed PAF-AH2 protein was analyzed by western blotting. HEK293 cells transfected by empty pcDNA vectors were used as controls./p>