Блог

May 17, 2023

Разнообразный синтез α

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4759 (2022) Цитировать эту статью

7988 Доступов

3 цитаты

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Амины и спирты с полностью замещенным α-углеродом представляют собой структуры, имеющие большое значение для органического синтеза и разработки лекарств. В то время как традиционные методы достижения этих мотивов часто основаны на энантиоселективных реакциях образования связей углерод-углерод или углерод-гетероатом, здесь разработан десимметричный метод путем селективного гидросилилирования одного из эфиров легкодоступных α-замещенных α-амино- и -оксималоновых эфиров. Десимметризация обеспечивается набором биядерных цинковых катализаторов с тетрадентатными лигандами, производными пипеколинола, и может включать разнообразную группу заместителей гетероатомов, включая вторичные амиды, третичные амины и простые эфиры разных размеров. Полифункциональные продукты восстановления, в свою очередь, позволили ускорить получение энантиообогащенных азот- и кислородсодержащих молекул, включая дипептиды, аналоги витаминов и природные метаболиты.

Амины и спирты с тетразамещенным α-углеродом являются преобладающими структурными фрагментами биоактивных природных метаболитов, включая алкалоиды, поликетиды и терпеноиды1,2. Эти полностью замещенные атомы углерода также могут способствовать открытию новых лекарств, увеличивая структурное разнообразие и липофильность, одновременно блокируя нежелательную ферментативную деградацию3,4. В результате предпринимаются постоянные усилия по созданию эффективных и стереоселективных α-третичных аминов и третичных спиртов, особенно их полифункциональных производных, таких как аминокислоты, гидроксиэфиры и диолы. Традиционные методы доступа к этим хиральным мотивам часто основаны на реакциях образования селективных связей плоских субстратов и промежуточных продуктов, включая нуклеофильное присоединение к кетонам или иминам5,6,7,8, электрофильное окисление или аминирование9,10, реакции замещения кислорода или азота. -содержащие нуклеофилы11,12 и реакции перегруппировки13 (рис. 1а). Недавние достижения в области переходных металлов и ферментативного катализа также позволили асимметричному аминированию и окислению третичных связей C–H с образованием этих α-тетразамещенных структур14,15.

Синтез хиральных α-третичных аминов и третичных спиртов. Nu-нуклеофил, E-электрофил. б Восстановительная десимметризация амино- и оксималоновых эфиров (настоящая работа). Прохиральные аминные и спиртовые субстраты десимметризации можно легко и модульно получить из коммерчески доступных исходных материалов 1–3. М метал, LG покидает группу.

Недавно мы осуществили восстановительную десимметризацию полностью углерод-16,17 и галогензамещенных18 эфиров малоновой кислоты с использованием ряда биядерных комплексов цинка с тетрадентатным лигандом. Предполагается, что включение амино- и оксималоновых эфиров в эту парадигму десимметризации19,20 обеспечит быстрый и разнообразный синтез энантиообогащенных α-третичных аминов и третичных спиртов, поскольку эти диэфирные субстраты (4 и 5) могут быть быстро и модульно получены. из недорогих амино-, бром- и кетомалоновых эфиров (1–3) посредством простых реакций замещения и присоединения (рис. 1б). Тем не менее, существуют дополнительные проблемы, связанные с этими азотсодержащими/кислородсодержащими субстратами. Во-первых, в отличие от инертных алкильных и арильных групп, координирующие и/или кислотные азот/кислородные заместители могут дезактивировать биметаллический катализатор, содержащий как льюисовский кислотный, так и основной бренстедовский цинковый центр21. Во-вторых, поскольку энантиоселективность десимметризации сводится к разнице размеров между двумя α-заместителями, пара углеродных заместителей различных размеров (например, фенил против метила) часто была предпосылкой для высокостереоселективного гидросилилирования до четвертичных стереоцентров16,17. Для сравнения, для широкого спектра амино- и оксималоновых эфиров потребуются катализаторы для размещения гетероатомных заместителей различной формы и размера, таких как простые эфиры, амиды и алкиламины, для контрастирования различных углеродных боковых цепей (т. е. небольших углеродных заместителей по сравнению с большими гетероатомными заместителями и наоборот). наоборот). В-третьих, синтетическое применение продуктов десимметризации во многом зависит от потенциала дериватизации азотно-кислородных заместителей. В результате подбор защитных групп для аминов и спиртов, устойчивых и удаляемых в мягких условиях, является нетривиальной задачей.