Dec 05, 2023
Удаление аутизма
Том коммуникативной биологии
Биология связи, том 6, Номер статьи: 593 (2023) Цитировать эту статью
324 доступа
7 Альтметрика
Подробности о метриках
CHD8 кодирует ДНК-связывающий белок 8 хромодомен-хеликазы, и его мутация является высокопроницаемым фактором риска развития расстройств аутистического спектра (РАС). CHD8 служит ключевым регулятором транскрипции на основе своей активности по ремоделированию хроматина и тем самым контролирует пролиферацию и дифференцировку нейральных клеток-предшественников. Однако функция CHD8 в постмитотических нейронах и головном мозге взрослых остается неясной. Здесь мы показываем, что гомозиготная делеция Chd8 в постмитотических нейронах мыши приводит к снижению экспрессии нейрональных генов, а также изменяет экспрессию зависимых от активности генов, индуцированную KCl-опосредованной деполяризацией нейронов. Кроме того, гомозиготная абляция CHD8 у взрослых мышей была связана с ослаблением зависимых от активности транскрипционных ответов в гиппокампе на судороги, индуцированные каиновой кислотой. Наши результаты указывают на участие CHD8 в регуляции транскрипции в постмитотических нейронах и головном мозге взрослых и позволяют предположить, что нарушение этой функции может способствовать патогенезу РАС, связанному с гаплонедостаточностью CHD8.
Расстройство аутистического спектра (РАС) — это гетерогенное состояние, характеризующееся дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченным и повторяющимся поведением. У людей с РАС часто проявляются дополнительные симптомы, такие как судороги, тревога и умственная отсталость1. Синаптическая дисфункция является ключевой особенностью патологии РАС и также проявляется в мозге на различных моделях заболевания на мышах2,3,4. Нейрональная активность, вызванная опытом, способствует регуляции синаптического развития и функционирования в нервных цепях, индуцируя транскрипцию множества генов5,6, что позволяет предположить, что дисфункция такой зависимой от активности регуляции транскрипции может способствовать развитию РАС.
Мутации в гене, кодирующем ДНК-связывающий белок 8 хромодомен-хеликазы (CHD8), представляют собой высоко проникающий фактор риска РАС7,8. CHD8 представляет собой АТФ-зависимый фактор ремоделирования хроматина, который нацелен на промоторные области многих генов, в том числе других генов, связанных с РАС, и тем самым регулирует их транскрипцию9,10,11. Было обнаружено, что у гетерозиготных мутантных мышей Chd8 проявляется макроцефалия, повышенное тревожное поведение, измененное социальное поведение и когнитивные дефициты, но поведенческие фенотипы разных линий мышей с мутантом Chd8, генерируемые разными группами, перекрываются лишь частично12,13,14,15,16 ,17. Потеря CHD8 также приводит к нарушению пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников возбуждающих нейронов переднего мозга и зернистых клеток мозжечка во время развития коры и мозжечка18,19. Более того, CHD8 играет ключевую роль в дифференцировке и миелинизации олигодендроцитов, а его абляция в клетках-предшественниках олигодендроцитов мышей приводит к развитию некоторых поведенческих фенотипов, характерных для Chd8-гетерозиготных мутантных мышей20,21,22. Хотя эти различные наблюдения указывают на то, что CHD8 является центральным регулятором пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников в головном мозге, неизвестно, играет ли CHD8 также важную роль в постмитотических нейронах и во взрослом мозге.
Теперь мы исследовали последствия делеции Chd8 в постмитотических нейронах мышей как in vitro, так и во взрослом мозге in vivo с использованием системы рекомбинации Cre, индуцируемой тамоксифеном. Мы обнаружили, что CHD8 регулирует экспрессию нейрональных генов и генов, зависящих от активности, в культивируемых нейронах. Мы также обнаружили, что делеция Chd8 во взрослом мозге приводит к снижению регуляции зависимой от активности экспрессии генов, связанной с судорогами, вызванными каиновой кислотой (КА). Наши результаты показывают, что CHD8 служит регулятором транскрипции не только в нейрональных клетках-предшественниках, но и в постмитотических нейронах.