Удаление аутизма

Новости

ДомДом / Новости / Удаление аутизма

Dec 05, 2023

Удаление аутизма

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 6, Номер статьи: 593 (2023) Цитировать эту статью

324 доступа

7 Альтметрика

Подробности о метриках

CHD8 кодирует ДНК-связывающий белок 8 хромодомен-хеликазы, и его мутация является высокопроницаемым фактором риска развития расстройств аутистического спектра (РАС). CHD8 служит ключевым регулятором транскрипции на основе своей активности по ремоделированию хроматина и тем самым контролирует пролиферацию и дифференцировку нейральных клеток-предшественников. Однако функция CHD8 в постмитотических нейронах и головном мозге взрослых остается неясной. Здесь мы показываем, что гомозиготная делеция Chd8 в постмитотических нейронах мыши приводит к снижению экспрессии нейрональных генов, а также изменяет экспрессию зависимых от активности генов, индуцированную KCl-опосредованной деполяризацией нейронов. Кроме того, гомозиготная абляция CHD8 у взрослых мышей была связана с ослаблением зависимых от активности транскрипционных ответов в гиппокампе на судороги, индуцированные каиновой кислотой. Наши результаты указывают на участие CHD8 в регуляции транскрипции в постмитотических нейронах и головном мозге взрослых и позволяют предположить, что нарушение этой функции может способствовать патогенезу РАС, связанному с гаплонедостаточностью CHD8.

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это гетерогенное состояние, характеризующееся дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченным и повторяющимся поведением. У людей с РАС часто проявляются дополнительные симптомы, такие как судороги, тревога и умственная отсталость1. Синаптическая дисфункция является ключевой особенностью патологии РАС и также проявляется в мозге на различных моделях заболевания на мышах2,3,4. Нейрональная активность, вызванная опытом, способствует регуляции синаптического развития и функционирования в нервных цепях, индуцируя транскрипцию множества генов5,6, что позволяет предположить, что дисфункция такой зависимой от активности регуляции транскрипции может способствовать развитию РАС.

Мутации в гене, кодирующем ДНК-связывающий белок 8 хромодомен-хеликазы (CHD8), представляют собой высоко проникающий фактор риска РАС7,8. CHD8 представляет собой АТФ-зависимый фактор ремоделирования хроматина, который нацелен на промоторные области многих генов, в том числе других генов, связанных с РАС, и тем самым регулирует их транскрипцию9,10,11. Было обнаружено, что у гетерозиготных мутантных мышей Chd8 проявляется макроцефалия, повышенное тревожное поведение, измененное социальное поведение и когнитивные дефициты, но поведенческие фенотипы разных линий мышей с мутантом Chd8, генерируемые разными группами, перекрываются лишь частично12,13,14,15,16 ,17. Потеря CHD8 также приводит к нарушению пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников возбуждающих нейронов переднего мозга и зернистых клеток мозжечка во время развития коры и мозжечка18,19. Более того, CHD8 играет ключевую роль в дифференцировке и миелинизации олигодендроцитов, а его абляция в клетках-предшественниках олигодендроцитов мышей приводит к развитию некоторых поведенческих фенотипов, характерных для Chd8-гетерозиготных мутантных мышей20,21,22. Хотя эти различные наблюдения указывают на то, что CHD8 является центральным регулятором пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников в головном мозге, неизвестно, играет ли CHD8 также важную роль в постмитотических нейронах и во взрослом мозге.

Теперь мы исследовали последствия делеции Chd8 в постмитотических нейронах мышей как in vitro, так и во взрослом мозге in vivo с использованием системы рекомбинации Cre, индуцируемой тамоксифеном. Мы обнаружили, что CHD8 регулирует экспрессию нейрональных генов и генов, зависящих от активности, в культивируемых нейронах. Мы также обнаружили, что делеция Chd8 во взрослом мозге приводит к снижению регуляции зависимой от активности экспрессии генов, связанной с судорогами, вызванными каиновой кислотой (КА). Наши результаты показывают, что CHD8 служит регулятором транскрипции не только в нейрональных клетках-предшественниках, но и в постмитотических нейронах.

2.0 associated with an FDR-adjusted P value of <0.01 in control neurons treated with 55 mM KCl compared with those treated with 5 mM KCl (Fig. 2a). GSEA revealed that the expression of these KCl-induced genes was downregulated in Chd8 CKO versus control neurons under the 55 mM KCl condition (Fig. 2d). In addition, SynGO analysis and GSEA for KEGG pathways revealed that genes with significantly downregulated expression in Chd8 CKO neurons versus control neurons under this condition included those related to synapses and ribosomes (Supplementary Fig. 4a–c). Comparison of differentially expressed genes (FDR-adjusted P < 0.05) between Chd8 CKO and control neurons under the 5 and 55 mM KCl conditions showed that 227 upregulated and 426 downregulated genes were specifically identified by 55 mM KCl treatment (Fig. 2e, Supplementary Fig. 4d–f, Supplementary Table 4). GO analysis revealed that these downregulated genes were enriched in genes related to "transcription, DNA-templated," "mRNA processing," "nervous system development," and "cellular response to calcium ion" (Fig. 2f)./p>2 associated with an FDR-adjusted P value of <0.01 in neurons of control mice treated with 55 mM KCl compared with those treated with 5 mM KCl in a) for Chd8 CKO neurons compared with control neurons under the 55 mM KCl condition. NES, normalized enrichment score. e Venn diagrams showing the overlap between genes whose expression was upregulated or downregulated in Chd8 CKO neurons compared with control neurons under the 5 and 55 mM KCl conditions. f GO analysis of genes whose expression was specifically upregulated (227 genes) or downregulated (426 genes) in Chd8 CKO neurons treated with 55 mM KCl as indicated in e. The significance levels for the values of P and FDR q are indicated by * for <0.05, ** for <0.01, *** for <0.001, and **** for <0.0001./p>