Новости

Dec 08, 2023

Исследователи определяют механизмы устойчивости к химиотерапии

Группа из нескольких учреждений во главе с исследователями Northwestern Medicine

Согласно выводам, опубликованным в журнале Science Advances, группа из нескольких учреждений под руководством исследователей Northwestern Medicine обнаружила новые клеточные механизмы, которые приводят к резистентности к химиотерапии при рецидивирующей глиобластоме.

Исследование, проведенное Атиком Ахмедом, доктором философии, доцентом кафедры неврологической хирургии, подчеркивает потенциально новую терапевтическую цель для пациентов, которые исчерпали все другие варианты лечения.

По данным Национального общества опухолей головного мозга, глиобластома, самый агрессивный и наиболее распространенный тип первичного рака головного мозга, имеет пятилетнюю выживаемость менее 7 процентов. Для пациентов, которые первоначально реагируют на стандартное лечение, включая хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией темозоломидом (ТМЗ) и лучевой терапией, рецидив неизбежен, и дополнительное лечение редко оказывается эффективным.

Тяжелые перспективы лечения являются результатом повышенной клеточной пластичности клеток рецидивирующей глиобластомы, которая позволяет им адаптироваться к микроокружению опухоли во время лечения ТМЗ и выжить.

«Эти методы лечения действуют в течение определенного периода времени, а затем обычно появляется то, что называется «выносливостью»; некоторые опухолевые клетки более устойчивы к лечению, и именно они в конечном итоге вырастают снова, и их становится труднее лечить», — сказал Каран Диксит, доктор медицинских наук, доцент кафедры нейроонкологии и госпитальной неврологии отделения неврологии Кена и Рут Дэйви. и соавтор исследования.

Чтобы определить основные механизмы развития резистентности к TMZ в клетках глиобластомы, исследователи провели in vivo одноклеточное секвенирование РНК ксенотрансплантатных клеток глиобластомы, полученных от пациента, до, во время и после терапии TMZ.

Транскриптомика отдельных клеток выявила в этих клетках повышенную экспрессию регуляторной субъединицы рибонуклеотидредуктазы M2 (RRM2), гена, имеющего решающее значение для синтеза ДНК, во время химиотерапевтического лечения. Повышенная экспрессия RRM2 также избирательно регулирует выработку дезоксигуанозинтрифосфата (dGTP) и дезоксицитидинтрифосфата (dCTP), нуклеотидов, которые жизненно важны для клеток глиобластомы, реагирующих на повреждение ДНК во время химиотерапии. Кроме того, многомерное моделирование транскриптомики с пространственным разрешением и метаболомный анализ в тканях пациентов выявили сильные корреляции между RRM2 и dGTP в тканях пациентов с глиобластомой.

«Известно, что RRM2 выполняет ключевые функции для синтеза ДНК, но мы проявляем некоторую селективность в отношении синтеза dCTP и dGTP во время химиотерапии, чего никогда раньше не было», — сказал Ахмед.

Исследователи также обнаружили, что лечение мышей с образцами опухоли глиобластомы, полученными от пациента, препаратом-ингибитором RRM2 второго поколения триапином повысило эффективность терапии TMZ, которая одобрена FDA для клинических испытаний.

«Триапин является агентом, проникающим через гематоэнцефалический барьер, который является ингибитором второго поколения для этого фермента, и комбинация с терапией темозоломидом, мы считаем, может быть полезна для преодоления резистентности; чтобы увидеть, как это влияет на пациентов с рецидивирующей глиобластомой, но а затем, в конечном итоге, предоставить его пациентам с недавно диагностированной глиобластомой», — сказал Диксит.

В настоящее время исследователи занимаются организацией серии клинических испытаний, которые оценят эффективность триапина у пациентов с рецидивирующей глиобластомой перед хирургическим вмешательством.

Текущие результаты также подчеркивают уникальный эффект «узкого места», который приводит к терапевтической резистентности клеток рецидивирующей глиобластомы и, по мнению исследователей, требует дальнейшего изучения.

«Этот эффект «узкого места» может открыть окно возможностей для более эффективного воздействия на глиобластому, поскольку такие процессы отбора уменьшают межопухолевую гетерогенность. Мы думаем, что это поможет нам преодолеть эту резистентность к химиотерапии», — сказал Ахмед.

К. Дэвид Джеймс, доктор философии, почетный профессор нейрохирургии; Иссам Бен-Сахра, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики; Джейсон Миска, доктор философии, доцент кафедры неврологической хирургии; и Шрея Будхираджа, студентка второго курса медицинского факультета, были соавторами исследования.